Un 40% de los tumores colorectales metastásicos son portadores de alguna mutación en los codones 12 o 13 del exón 2 del gen KRAS. Estas mutaciones, a excepción de la G13D1, confieren resistencia al tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)2,3.
La evidencia acumulada en los últimos años ponía de manifiesto que la respuesta a la terapia anti-EGFR en los pacientes con tumores sin ninguna mutación en el exón 2 de KRAS no era la esperada ya que no todos los pacientes respondían al tratamiento. Una de las estrategias para intentar explicar esta falta de respuesta fue ampliar el espectro de las mutaciones estudiadas, tanto a otros exones de KRAS, como a otros miembros de la familia de genes RAS.
Dos estudios aportaron conocimientos adicionales relevantes sobre los genes de familia RAS; uno de ellos, el estudio FIRE-3, era un fase III que incluyó 592 pacientes con KRAS exón 2 nativo a los que se randomizaba 1:1 a recibir tratamiento con FOLFIRI+cetuximab o FOLFIRI+bevacizumab4. En este ensayo se amplió el estudio de mutaciones a los exones 3 (codón 61) y 4 (codón 146) de KRAS y a los exones 2 (codones 12 y 13), exón 3 (codones 59 y 61) y exón 4 (codones 117 y 146) de NRAS. Detectaron un 15% de pacientes, con tumores sin mutaciones en el exón 2 de KRAS, portadores de alguna mutación en los nuevos codones estudiados, que no respondían al tratamiento con cetuximab. En los pacientes con KRAS y NRAS nativos observaron un aumento significativo de la supervivencia global cuando fueron tratados con cetuximab en primera línea.
En septiembre de 2013 se publicaron en The New England Journal of Medicine los resultados de otro estudio, el ensayo PRIME, que comparaba la eficacia de panitumumab+FOLFOX4 vs FOLFOX en primera línea, en función del estado mutacional de los genes RAS (KRAS y NRAS) y BRAF5. En el ensayo se incluyeron 1.183 pacientes con cáncer colorectal metastásico a los que se estudiaron los exones 2 (codones 12 y 13), 3 (codón 61) y 4 (codón 117 y 146) de los genes KRAS y NRAS. El 17% de pacientes sin mutaciones en el exón 2 de KRAS fueron portadores de alguna otra mutación en algún exón de KRAS o NRAS. Estos pacientes tampoco respondieron al tratamiento con panitumumab.
La incorporación de estas nuevas evidencias a la práctica clínica supone un cambio en el algoritmo de estudio molecular de los pacientes con cáncer colorectal metastásico candidatos a tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. La American Society of Clinical Oncology ha publicado recientemente un artículo con la recomendación de estudiar los exones 2 (codones 12 y 13), 3 (codones 59 y 61) y 4 (codones 117 y 146) de los genes KRAS y NRAS de estos pacientes y administrar el tratamiento únicamente a los que no sean portadores de alguna mutación6.
Bibliografía:
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- Amado et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-1634.
- Lièvre et al. J Clin Oncol 2008;26:374-379.
- Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506
- Douillard J et al. NEJM. 2013;369:1023-1034.
- Allegra C.J. et al. J Clin Oncol 2015 Oct 5. pii: JCO.2015.63.9674.
Natalia Rodon.
5/11/2015.