La aparición de anticuerpos monoclonales con alta afinidad para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), panitumumab y cetuximab, ha expandido las opciones terapéuticas en el tratamiento del carcinoma colorrectal metastático.

El EGFR forma parte de la familia de receptores tirosin cinasa (HER)-erbB y es una de las dianas terapéuticas que ha adquirido mayor relevancia en los últimos años debido a que su activación promueve procesos fundamentales para el crecimiento y la progresión tumoral como la proliferación celular, la angiogénesis y la invasión. Aproximadamente un 80% de los carcinomas colorrectales presentan alguna vía dependiente de EGFR sobre-activada.

Para la selección de pacientes susceptibles de respuesta a tratamientos bloqueantes del receptor se propuso inicialmente determinar la expresión inmunohistoquímica del EGFR. Otros estudios sugirieron la determinación mediante FISH del número de copias del gen EGFR dado que en el carcinoma de pulmón de tipo no célula pequeña, tanto las mutaciones del gen EGFR como el aumento en el número de copias, se asociaban a respuesta a inhibidores tirosin cinasa. En carcinoma colorrectal, no obstante, ninguno de estos métodos ha sido aceptado ya que su valor predictivo es controvertido.

En distintos trabajos publicados en los últimos meses, se demuestra que la respuesta al tratamiento anti-EGFR es altamente dependiente del estado de varios genes que codifican distintos efectores involucrados en diferentes cascadas de transducción de señal. Las vías más relevantes actualmente son MAPK (Protein Cinasas Activadas por Mitógenos), PI3K-Akt (Fosfatidilinositol 3-cinasa) y la vía fosfolipasa Cγ. Las tres están integradas por proteínas que interactúan entre sí, activándose o inhibiéndose de manera secuencial, mayoritariamente a través de la adición o eliminación de grupos fosfato, permitiendo que la señal emitida por el receptor de membrana llegue al núcleo celular.

Estas proteínas están codificadas mayoritariamente por proto-oncogenes cuya mutación determina un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína y su activación de manera constitutiva. La vía de transducción de señal correspondiente quedará activada independientemente del estado del receptor. Por este mecanismo, la mutación confiere resistencia al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra EGFR.

Los marcadores moleculares involucrados en estas vías a los que se concede actualmente relevancia en el cáncer de colon son:

• KRAS

El gen KRAS, situado en el cromosoma 12p12, codifica una proteína p21 con actividad GTPasa que participa en la vía MAPK. Sus mutaciones, mayoritariamente concentradas en los codones 12 y 13, generan proteínas activadas de manera constitutiva. En los pacientes con cáncer colorrectal y KRAS nativo, el bloqueo de EGFR con anticuerpos específicos consigue respuestas parciales y reducción significativa del riesgo de progresión ya que, al bloquear el receptor, se bloquea la vía MAPK. En cambio, los pacientes con mutaciones de KRAS (alrededor del 40%), no responden a esta terapia. El estudio molecular de mutaciones de KRAS es, por tanto, una información esencial para la selección de pacientes con cáncer colorrectal candidatos a cetuximab o panitutumab.

• BRAF

El proto-oncogen BRAF está situado en el cromosoma 7q34 y codifica una serina-treonina cinasa que, al igual que KRAS, forma parte de la vía MAPK. La determinación del estado mutacional de este gen se centra en evaluar la presencia de una mutación missense (V600E) en el exón 15, que es importante en tres aspectos:

(1) Ante un cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (H-MSI) la mutación BRAF se asocia a la presencia de hipermetilación y caracteriza el carácter esporádico de la neoplasia, diferenciandola del cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis (Sindrome de Lynch).

(2) La presencia de la mutación BRAF V600E confiere mal pronóstico a los carcinomas colorrectales sin inestabilidad de microsatélites (MSS).

(3) La detección de la mutación BRAF V600E está indicada en aquellos pacientes con KRAS nativo que sean susceptibles de recibir terapia anti-EGFR porque comporta una menor tasa de respuesta. Un 14% de los tumores con KRAS nativo son portadores de la mutación BRAF V600E. Las mutaciones de KRAS y BRAF son mutuamente excluyentes.

• PIK3CA

El proto-oncogen PIK3CA, situado en el cromosoma 3q26, codifica la subunidad catalítica p110 de la proteína fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) perteneciente a la vía de señalización PI3K-Akt. Sus mutaciones se concentran en el exón 9, que codifica el dominio helicoidal, y el exón 20, que codifica el dominio cinasa de la proteína. Las mutaciones en éste gen, descritas en un 15% de carcinomas colorrectales, determinan la activación permanente de la vía PI3K-Akt. De manera análoga a lo descrito para KRAS, la mutación de PIK3CA se asocia a menor respuesta a tratamiento con anticuerpos anti-EGFR (cetuximab/panitumumab). Las mutaciones de PIK3CA pueden coexistir en un mismo tumor con mutaciones en KRAS y BRAF. Recientemente se ha descrito que realizando un estudio mutacional que abarque KRAS, BRAF y PIK3CA se llega a identificar hasta un 70% de pacientes con carcinoma colorrectal metastático que no responderán a la terapia anti-EGFR.

• PTEN

El gen supresor PTEN se encuentra situado en el cromosoma 10q23 codifica una proteína con actividad fosfatasa que inactiva a PI3K ejerciendo una regulación negativa de la vía PI3K-Akt deteniendo la división celular y desencadenando la apoptosis. A diferencia de los genes descritos hasta ahora, la mutación de PTEN no conlleva una activación constitutiva de la proteína que codifica sino una pérdida de función de la misma. Se produce una inactivación bialélica del gen, ya sea por una pérdida homozigota o bien por dos alteraciones consecutivas, una mutación puntual en un alelo, seguida de una perdida que afecta al segundo alelo. La ausencia de PTEN tiene el mismo efecto que la mutación de PIK3CA en el fenotipo de la célula tumoral, una menor respuesta a tratamiento anti-EGFR.

Todos estos genes y las proteínas que codifican se han convertido en dianas moleculares de interés, son objeto de ensayos clínicos con nuevos fármacos y su estudio será probablemente crucial en la terapia personalizada del cáncer colorrectal más allá de su implicación actual en la resistencia a panitumumab/cetuximab.

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09/2010/ N. Rodón